داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (NSAIDs) از پرمصرف‌ترین ترکیبات در درمان درد و التهاب می‌باشند. سابقه مصرف داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (NSAIDs) توسط بشر به 3500 سال پیش باز می‌گردد.(5)این داروها از پر مصرف‌ترین دسته‌های دارویی بوده و در درجه اول در درمان درد و التهاب به ویژه آرتریت روماتوئید مورد استفاده قرار می‌گیرند. اولین NSAID(آسپرین) که همچنان مورد مصرف است، بیش از یک قرن است که به عنوان دارو معرفی شده است. (6) مکانیسم مولکولی آسپرین و سایرNSAID ها اولین بار در دهه 1970 روشن گردید و مشخص شد این داروها اثر ضد التهابی خود را از طریق مهار آنزیم سیکلواکسیژناز (COX) اعمال می‌کنند. آنزیم سیکلواکسیژناز سنتز PGG2 را از آراشیدونیک اسید و تبدیل آن به PGH2 که پیش‌ساز تمامی پروستانوئیدها می‌باشد، کاتالیز می‌کند.

این مکانیسم عمل NSAIDها اثرات مفید ضد التهابی، ضد تب و ضد درد و همچنین عوارض جانبی بر دستگاه گوارش را به خوبی توضیح می‌دهد. متأسفانه بیمارانی که به مدت طولانی از NSAIDها استفاده می‌کنند، از مشکل آسیب گوارشی و در شرایط وخیم از خونریزی و زخم‌های گوارشی رنج می‌برند. از دیگر عوارض این داروها در بعضی بیماران می‌توان به اختلال در عملکرد کلیه، طولانی شدن زمان خونریزی و همچنین انقباض شدید عضلات صاف تنفسی اشاره کرد. (7)

مهار آنزیم سیکلواکسیژناز توسط داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی، علاوه بر این که سنتز پروستاگلاندین‌های محافظ (محصولاتCOX–1 ) را مهار می‌نماید، افزایش متابولیسم آراشیدونیک اسید در مسیر لیپوکسیژناز را نیز به همراه دارد. در مطالعه‌ای که روی سلولهای استئوبلاست انسانی انجام شد، مشخص گردید که استفاده طولانی مدت از یک مهار کننده‌ی COX به نام NS398 باعث افزایش سطح LTB4 به میزان4 برابر مقدار اولیه می‌شود.(8)

با توجه به نقشی که لکوترین‌ها در فرآیندهای درد و التهاب دارند، افزایش این ترکیبات در ضمن استفاده از NSAIDها علاوه بر کاهش اثرات ضد درد و التهاب این داروها، سبب افزایش عوارض جانبی بخصوص عوارض گوارشی این داروها می‌شود.

به عنوان مثال، لکوترین‌هایی مانند LTC4 دارای اثرات انقباضی روی عروق مخاط معده هستند و با این کار جریان خون این قسمت را کاهش می‌دهند و سبب آسیب بافتی می‌شوند.

LTB4 نیز با تحریک انفیلتراسیون لکوسیت‌ها به منطقه آسیب‌دیده در بافت مخاطی باعث افزایش آسیب بافتی می‌شود و با آزاد کردن پروتئازها و رادیکال‌های آزاد و دگرانوله کردن سلولهای التهابی سبب نکروز بافتی می‌گردد.(9) علاوه بر آن کینین‌ها و نوروپپتیدها و هیستامین‌ها نیز در محل آسیب نسجی آزاد می‌شوند. تحریک غشای نوتروفیل‌ها نیز منجر به تولید بنیان‌های آزاد مشتق از اکسیژن می‌شود. آنیون سوپراکسید از طریق احیای اکسیژن مولکولی ساخته می‌شود و قادر است تولید سایر مولکولهای واکنشی مثل هیدروژن پراکسید و رادیکال‌های هیدروکسیل را تحریک نماید. تداخل این مواد با اسید آراشیدونیک منجر به تولید مواد کموتاکتیک شده و فرایند التهاب را تداوم می‌بخشد.(10)

بنابراین داروهایی که بتوانند همزمان هر دو مسیر ( سیکلواکسیژناز و لیپواکسیژناز) را مهار کنند، و یا اینکه خاصیت گرفتن سوپراکسیدرا داشته باشند یا به عبارتی superoxide scavenger باشند می‌توانند آثار درمانی قویتر و عوارض جانبی کمتری داشته باشند. (11 و 12).

2-1-2- تاریخچه

از دوران باستان تا قرن 19، ترکیباتی از مواد گیاهی حاوی سالیسیلات به ویژه پوست درخت بید در درمان تب و درد مصرف می‌شدند.(13) جزء فعال پوست درخت بید، یک گلیکوزید تلخ به نام سالیسین است که در اثر هیدرولیز به گلوکز و سالیسیلیک اسید تبدیل می‌شود.(14)

در سال 1875 سدیم سالیسیلات به عنوان ضد تب برای درمان تب روماتوئیدی معرفی گردید.(15) پس از اثبات اثرات ضد التهابی استیل سالیسیلیک اسید این ترکیب در سال 1899 تحت عنوان آسپرین به دنیای پزشکی معرفی گردید. این ترکیب هنوز هم به میزان وسیعی در درمان درد، تب و التهاب استفاده می‌شود. در دهه‌های بعد چندین NSAID دیگر مانند فنیل بوتازون (1949)، ایندومتاسین (1963) و ایبوپروفن (1969) گسترش یافتند اما کشف مکانیسم عمل این داروها تا سال 1971 ناشناخته ماند.(16)

در این سال Sir John Vane آنزیم سیکلواکسیژناز را به عنوان هدف مولکولی مشترک تمامی این ترکیبات معرفی کرد.(17)

Needleman مشاهده کرد که مقدار آنزیم سیکلواکسیژناز (COX) در بافت‌های التهابی به میزان قابل توجهی بالاتر از مقدار آن در بافت‌های طبیعی است.از طرفی بعدها مشخص شد که لیپوپلی ساکارید موجود در اندوتوکسین به طور قابل توجهی باعث تحریک فعالیت آنزیم سیکلواکسیژناز و به دنبال آن تولید پروستاگلاندین در مونوسیت‌ها می‌گردد.(18)

مطالعات بعدی در این زمینه نشان داد که دگزامتازون و یا سایتوکین‌های ضدالتهابی می‌توانند جلوی سنتز پروستاگلاندین‌ها را از طریق مهار بیان ژنی آنزیم سیکلواکسیژناز که لیپوپلی ساکارید موجب القاء آن شده بود را بگیرند.(19) به دنبال این مشاهدات Needleman و همکارانش پیشنهاد کردند که آنزیم سیکلواکسیژناز دارای ایزوفرم ثانویه و قابل القایی (COX– 2) نیز می‌باشد. از سوی دیگر اخیراً Dansimmons و همکارانش کشف گونه جدیدی از آنزیم سیکلواکسیژناز را با عنوانCOX– 3 گزارش کرده‌اند که می‌تواند هدف درمانی استامینوفن و دیگر داروهای ضد تب و ضد درد باشد.

3-1-2- التهاب

هنگامی که آسیب بافتی بر اثر باکتری‌ها و ضربه‌ها یا تروما و مواد شیمیایی و گرما یا هر پدیده‌ی دیگر به وجود می‌آید و مواد متعددی که توسط بافت‌های آسیب‌دیده آزاد می‌شوند موجب بروز تغییرات ثانویه بسیار شدیدی در بافت‌ها می‌گردند. تمامی این مجموعه تغییرات بافتی التهاب یا آماس inflammation نامیده می‌شود. در واقع التهاب پروسه‌ای است که در طی آن گلوبولهای سفید از ورود عفونت و عوامل خارجی نظیر باکتری و ویروس به بدن جلوگیری می‌کنند. زمانی که التهاب رخ می‌دهد برای محافظت از بدن مواد شیمیایی از گلبول‌های سفید به داخل خون و یا بافت‌های تحت تاثیر قرار گرفته آزاد می‌شوند. این آزاد شدن مواد شیمیایی جریان خون را به ناحیه‌ی زخم و عفونت افزایش می‌دهد. و ممکن است منجر به سرخی و گرمی شود. برخی از انواع مواد شیمیایی منجر به تراوش مایع به بافتها می‌شوند که این امر خود منجر به تورم می‌گردد. این روند محافظتی ممکن است اعصاب را تحریک کرده و موجب درد نیز بشود. (23 و 24)