ترکیبهای هتروسیکل درعلوم زیستی وشیمی آلی از اهمیت خاصی برخوردارند. برخی ازاین ترکیبها ازجمله کرومنها به طوراختصاصی توسط شیمیدانها بررسی شدهاند. کرومنها دسته مهمی از هتروسیکلهای موجود درطبیعت میباشند، که به دلیل فعالیت بیولوژیکی آنها مورد توجه قرار گرفتهاند.
مشتقهای کرومن اولین بار از درخت کردیا آلیدورا[1] که گونه بومی آمریکاست، استخراج و به عنوان داروی ضدالتهاب استفاده شدند. کرومن در نوعی گونه گیاهی دارای خاصیت دفع کننده حشرات می باشد. ماده اصلی دستهی مهمی از رنگهای طبیعی به نام فلاونها[2] نیز دارای اسکلت کرومن میباشد. از این دسته بنزوپیرانها دارای اهمیت ویژهای میباشند.
درسال 1904 هوبن[3] اولین مشتقهای بنزوپیران را از واکنش کومارین با آلکیل منیزیمهالید سنتزکرد به تدریج با مشاهده اثرهای بیولوژیکی و صنعتی این دسته ترکیبها تحقیقهای گستردهای برروی بنزوپیران و کرومنها انجام شد، به طوری که امروزه اسکلت کرومن در ساختار بسیاری از داروها یافت می شود.
ترکیبهای که در آنها یک حلقه بنزن و پیران با درجههای مختلف اکسایش و اشباع جفت میشوند، در طبیعت بسیار رایج هستند. 1- بنزوپیرانها دارای اسکلت ساختاری از جمله کرومان (1)، H4- کرومن (2) و H2- کرومن (3) هستند (شمای1-1).
شمای 1-1
H4-1- بنزوپیرانها نسبتا ًغیرمعمول هستند و به عنوان حدواسط کلیدی سودمندی در سنتز بسیاری واکنشگرهای دارویی میباشند ، فقط تعداد کمی از فرآوردههای طبیعی دارای این ساختار جداسازی سوشناسایی شده است. H4- کرومنها با گروهای آمینو و سیانو واحد ساختاری بعضی از فرآوردههای طبیعی ویژه هستند. یکی از فرآوردههای طبیعی حاوی H4- کرومن ،7-هیدروکسی -6- متوکسی-H4- کرومن (4) است، که توسط دی کورت [4] وهمکاران نیز سنتز شد [19]. این فرآوردهی طبیعی که خواص اورگانولپتیک[5] جالبی دارد، به همراه دیگرمشتق آن 6،7- دی متوکسی -H4- کرومن (5) ازگیاه ویستریا ساینسیس[6] جداسازی شده است (شمای1-2).
شمای1-2
در مقایسه با H4- کرومنها موارد بسیاری از سنتز و جداسازی فرآوردههای H2- کرومن طبیعی گزارش شده است. ترکیبهای (7) و(6) که
هر دو از اسانس برگ گیاه کالی پترانتزتریکونا[7] جداسازی شدهاند، دارای اسکلت H2- کرومن میباشند (شمای 1-3).
شمای 1-3
1-1-2- بررسی خواص بیولوژیکی مشتقات پیران
بنزوپیرانهای چند عاملی واحد ساختاری برخی از ترکیبهای طبیعی و سنتزی را تشکیل میدهند وبه خاطرواکنشپذیری ذاتی حلقه پیران، ایجاد کننده سنتونهای[8] متنوع میباشند. بنزوپیرانها به عنوان مواد آرایشی[9]، رنگدانه[10] وترکیبهای شیمیایی با قابلیت تجزیه زیستی بالقوه استفاده میشوند.
کرومنهای مزدوج دارای گستره وسیعی از فعالیتهای بیولوژیکی از قبیل ضدمیکروبی ، تبخال[11] ، جهشژنی[12] ،ضد تکثیرسلول[13] ، فرمونجنسی و ضد تومورو فعال سازسیستم مرکزی میباشند.
2-آمینو-H4- کرومنها و مشتقهایش ازدیربازتوجه فراوانی را از سوی پژوهشگران به خودجلب کردهاند. زیراخواص بیولوژیکی چون، ایجاد کننده تشنجموضعی، ادرارآور، ضدانعقادخون، ضدسرطان، فعال ساز سیستم عصبی مرکزی را دارا میباشند.
مشتقهای H4- کرومن دارای استخلاف، پروتئینهای Bcl-2 را به هم متصل میکنند. Bcl-2 وپروتئینهای مربوطه مرگ سلولی را برنامه ریزی کرده و برخی از بیماریها از جمله سرطان را کنترل مینمایند. ترکیب HA14-1 (8) که ازمشتقهای 2-آمینو-H4-کرومن میباشد ، امکان اتصال پروتئین Bcl-2 رافراهم میکند و برسلولهای تومور غلبه مینماید. کشف این ترکیب به توسعه داروهای ضدسرطان منجرشده است (شمای1-4).
شمای 1-4
به علاوه آنها میتوانند به عنوان ابزار شناخت بیماریهای ناشی ازجهشهای ژنی، به طورمثال بیماریآلزایمر، بیماریهانتینگتون، بیماری پارکینسون، سندرم داون، اسکیزوفرنیا و تشنج ماهیچه دست وکمر به شمار روند.
برخی مشتقهای4-آریل- H4- کرومن از قبیل 2- آمینو-3- سیانو-7- (دی متیل آمینو)-4-(3- متوکسی -4،5- متیلن دی اکسی فنیل )-H4- کرومن (9) و2-آمینو4-(3-برمو-4،5-دی متوکسی فنیل )-3-سیانو-7-دی متیل آمینوH4- کرومن (10) در درمان سرطان به کار میروند (شمای1-5).
شمای 1-5
ازکوئوردینهشدن لیگاند دودندانهای 3-هیدروکسی -2- (5-هیدروکسی پنتیل )-H4-کرومن-4-ان (11) با آهن، كمپلكس (12) حاصل میشود ، که دردرمان تالاسمی بهکارمیرود (شمای1-6).
شمای 1-6
مشتقهای کرومان -2- کربوکسامید (13) و6-هیدروکسی -7-متوکسی -4-اکسو- H4-كرومن کربوکسیلیک اسید N-آلکیل آمید(14) دارای فعالیت ضداکسایش میباشند (شمای1-7).
شمای 1-7
کومارین (15) که به صورت طبیعی در طبیعت وجود دارد و بسیاری از مشتقات آن شناخته شده است و دارای فعالیت ضد انعقادی است. یک سم طبیعی در شبدر یک مشتق 4- هیدروکسی کومارین (16) میباشد. از این خاصیت در داروسازی و برای درمان بیماریهای قلبی و عروقی استفاده میشود (شمای1-8).
شمای 1-8
وارفارین (17) که درابتدا به عنوان سم ضد جوندگان ساخته شده یک داروی مفید ضدانعقادی میباشد (شمای1-9).
شمای 1-9
ترکیب ندوکرومیل سدیم (nedocromil sodium) (18) یک عامل ضدحساسیت میباشد (شمای1-10).
شمای 1-10
فلاونهای (19) که دارای حلقهی پیران میباشند در طبقهی مواد رنگی قرارمیگیرند این ترکیب به عنوان مادهی رنگی در انواع توتها، مرکبات، انواع چای و میوه و سبزیجات وجود دارند. این ترکیبات دارای خواص آنتی اکسیدان نیز میباشند (شمای1-11).
شمای 1-11
ترکیب لاکتون H2-پیران-2- اون (20) به عنوان یک ضد قارچ بر روی میوهها مورد استفاده قرار میگیرد (شمای1-12) .
شمای 1-12
تعدادی ازمشتقات ترکیبات (21)،(22)، (23)، (24)، به عنوان ضد باکتری و ضد قارچ شناخته شدهاند (شمای1-13).
شمای 1-13
تركیب (25) دارای خاصیت ضدمیكروباكتری و ضدمیكروبی میباشد (شمای1-14).
شمای 1-14
5- بنزیل اكسی-4- اكسو- H4- پیران-2-کربوکسیلیک اسید فنیل آمید (26) و ترکیب 5- بنزیل اکسی- 4- اکسو- H4- پیران-2-کربوکسیک اسید پیریدین-3- یلامید (27) نیز دارای خاصیت ضدمیکروبی میباشند (شمای1-15).
شمای 1-15
ترکیبات (28) و (29) به عنوان ضد تومور مورد استفاده قرارمیگیرند (شمای1-16).
شمای 1-16
ترکیبات 2- آمینو-H4- پیران (30) و ترکیب 2- آمینو-5- اکسو-5، 6، 7، 8 – تترا هیدرو بنزو[b] پیران (31) نیز دارای خاصیت ضد باکتری میباشند (شمای1-17).
شمای 1-17
2 ترکیب فنوکسان (phenoxan) (32) و aureothin (33) به عنوان anti-HIV شناخته شدهاند و خاصیت ضد تومور نیز دارند (شمای1-18).
شمای 1-18
ترکیب (34) به عنوان داروی شیمی درمانی برای درمان سرطان بکار میرود (شمای1-19).
شمای 1-19
1-2- برخی روشهای سنتز مشتقات پیران
کاتالیزورهای جامد همگن به علت بازیابی آسان و سهولت جدا شدن از محصول واکنش، در سنتز ترکیبات آلی استفادههای بسیاری شده است. در سال 2008 میلادی در هند از یک کاتالیزوربازی جامد همگن پیرانهای چند عاملی را به صورت تک مرحله ای (one-pot) در شرایطی ملایم سنتز کردند (طرح1-1).
طرح 1-1
در این روش با استفاده ازآلدهیدهای متنوع، مالونونیتریل و در حضور ترکیباتی با متیلن فعال و کاتالیزور Mg-La mixed oxide محصول با راندمان مطلوب به دست میآید.
نتایج به دست آمده نشان میدهد که آلدهیدهایی که دارای استخلاف الکترون کشنده میباشند در مقایسه با آلدهیدهایی که دارای استخلاف الکترون دهندهاند با سرعت بیشتر وارد واکنش میشوند. به عنوان مثال واکنش آلدهیدهای دارای استخلافهای الکترون کشنده مانند: 4-کلرو،4-نیترو،3-نیترو و4-سیانو با سرعت و راندمان بالاتری در مقایسه با آلدهیدهای دارای استخلافهای الکترون دهنده مانند: 4- هیدروکسی، 4- متیل، 4- متوکسی،4- استوکسی انجام میگیرد. این کاتالیزورهمچنین با آلدهیدهای آلیفاتیک نیز نتیجهی خوبی نشان داده است.
برای تشکیل این ترکیبات مکانیسم زیر پیشنهاد شده است. در این مکانیسم ابتدا پیشنهاد میشود که یک تراکم ناوناگل بین آلدهید و مالونونیتریل انجام شود. که در مرحله بعد در یک افزایش مایکل مورد
حمله β- کتواسترهای (3) قرار میگیرد. در آخر حلقوی شدن محصول منجر به تشکیل این ترکیبات میشود (طرح1-2).